Δρ. Βαρβάρα Μαυροειδή: Στη Μάχη κατά του Καρκίνου και της Νόσου Αλτσχάιμερ

Η Δρ. Βαρβάρα Μαυροειδή ασχολείται με τη μελέτη ενώσεων φαρμακολογικού ενδιαφέροντος.

Ξεκίνησε τις σπουδές της στο Τμήμα Χημείας του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, όπου και τις συνέχισε σε Μεταπτυχιακό επίπεδο και τις ολοκλήρωσε με Διδακτορικό διπλώμα από το τμήμα της Ανόργανης Χημείας. Μέσα από μια σπουδαία πορεία, που περιλαμβάνει δημοσιεύσεις σε γνωστά ερευνητικά περιοδικά, την απονομή Ελληνικού και Διεθνούς διπλώματος ευρεσιτεχνίας, αλλά και μια πληθώρα από υποτροφίες, σήμερα είναι μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο Ινστιτούτο Βιοεπιστημών & Εφαρμογών, ΕΚΕΦΕ «Δημόκριτος», στο Εργαστήριο Δομικών Μελετών Βιομορίων και Φαρμάκων, με υπεύθυνη τη Δρ. Μ. Πελεκάνου .

Γενικός άξονας της έρευνάς της είναι η μελέτη ενώσεων φαρμακολογικού ενδιαφέροντος που προορίζονται για διάγνωση και θεραπεία του καρκίνου, αλλά και νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η Νόσος Αλτσχάιμερ. Παράλληλα ασχολείται με τη βιολογική αξιολόγηση φυσικών ενώσεων που δρουν ως φωτοδυναμικοί και φωτοπροστατευτικοί παράγοντες έναντι του καρκίνου και της φωτογήρανσης, μέσω συνεργασίας με άλλα εκπαιδευτικά και ερευνητικά ιδρύματα και με ιδιωτικές εταιρείες.

Ασχολείσαι με την αξιολόγηση φαρμακευτικών ενώσεων χημικής ή φυσικής προέλευσης με επίκεντρο τον καρκίνο και τη νόσο Αλτσχάιμερ. Τι περιλαμβάνουν οι μελέτες που χρησιμοποιείτε στο εργαστήριο;

Το πρώτο βήμα για το σχεδιασμό και την ανάπτυξη ενώσεων με φαρμακευτική δράση είναι η επιλογή μιας ένωσης-οδηγού (lead compound), δηλαδή ενός χημικού σκελετού με κατάλληλα χημικά και δομικά χαρακτηριστικά για την επίτευξη των βέλτιστων αλληλεπιδράσεων με ένα συγκεκριμένο βιολογικό στόχο. Η εμπειρία στα ήδη υπάρχοντα φάρμακα και στη δράση τους και η αξιοποίηση της πληθώρας των φυσικών προϊόντων, αποτελούν τη βάση για νέες ενώσεις. Ταυτόχρονα σχεδιάζονται και διάφορα παράγωγα με τροποποιήσεις στη δομή της ενώσεως-οδηγού, με στόχο να μεγιστοποιούν το επιθυμητό βιολογικό αποτέλεσμα. Μετά το σχεδιασμό της μελέτης ακολουθεί το πειραματικό κομμάτι που αποτελείται από τη χημική σύνθεση και τη βιολογική αποτίμηση της δράσεως. Έχουμε καταφέρει, τα τελευταία χρόνια, στο εργαστήριο να φτιάξουμε μια γραμμή ανάπτυξης και μελέτης χημικών ενώσεων (είτε συνθετικών είτε φυσικής προέλευσης) ως εν δυνάμει φαρμάκων έναντι νεοπλασιών και νευροεκφυλιστικών παθήσεων. Η γραμμή ανάπτυξης ξεκινά από το πρωταρχικό στάδιο της χημικής σύνθεσης και καταλήγει στο βιολογικό έλεγχο/διαλογή των υποψήφιων φαρμάκων σε κυτταρικά συστήματα και σε ζώα-μοντέλα.

Μία βασική κατηγορία ενώσεων που εξετάζεις για αντικαρκινική δράση είναι φυσικά προϊόντα, όπως η κουρκουμίνη, η ισατίνη κ.ά. Για ποιο λόγο υπάρχει τόσο ενδιαφέρον γι’ αυτήν την κατηγορία ενώσεων;

Η χρήση φυσικών ενώσεων και παραγώγων αυτών ως αντικαρκινικά φάρμακα κερδίζει όλο και περισσότερο έδαφος στην ερευνητική κοινότητα κυρίως λόγω του τεράστιου κόστους που συνεπάγεται η ανάπτυξη και παραγωγή  αποτελεσματικών συνθετικών αντικαρκινικών φαρμάκων. Οι φυσικές ενώσεις μπορούν να αποτελέσουν μια ανεξάντλητη πηγή εν δυνάμει αντικαρκινικών φαρμάκων. Έχουμε και εμείς διαπιστώσει στο εργαστήριο ότι φυσικά προϊόντα όπως η κουρκουμίνη, η ισατίνη, η κερσετίνη κ.α. εμφανίζουν κυτταροτοξική δράση σε διάφορους τύπους καρκίνου, κυρίως μέσω μηχανισμών απόπτωσης, νέκρωσης και βλάβης του DNA. Επίσης, έχει βρεθεί ότι ο συνδυασμός των φυσικών ενώσεων με ευρέως χρησιμοποιούμενα αντικαρκινικά φάρμακα βελτιώνει κατά πολύ τη δραστικότητά τους, μειώνοντας ταυτόχρονα την ποσότητα της χορηγούμενης δόσης, άρα και την πιθανότητα τοξικότητας σε γειτονικά υγιή κύτταρα. Ήδη αρκετές φυσικές ενώσεις ή παράγωγά τους είναι σε στάδιο προκλινικών ή κλινικών δοκιμών σε παγκόσμιο επίπεδο με ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ασθενείς.

Έχεις μελετήσει τη δραστικότητα των φυσικών προϊόντων τόσο σε ελεύθερη όσο και σε εγκλεισμένη μορφή μέσα σε κάποια δομή, όπως νανοσωματίδια ή λιποσώματα. Μπορείς να μας περιγράψεις την διαφορετική προσέγγιση των δύο μεθόδων; 

Όπως προανέφερα, μια πληθώρα ενώσεων φυσικής προέλευσης εμφανίζει ένα ευρύ φάσμα φαρμακευτικών δράσεων έναντι του καρκίνου, της μικροβιακής μόλυνσης, των φλεγμονών κ.α.. Ωστόσο η επιτυχία τους σε ασθενείς είναι λιγότερο εντυπωσιακή, εν μέρει λόγω της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας και διαλυτότητάς τους, που έχουν ως αποτέλεσμα την ελάχιστη παρουσία φαρμάκου στην κυκλοφορία του αίματος και στη συνέχεια τη μειωμένη συσσώρευση στο στόχο (καρκινικό κύτταρο, φλεγμονή).

Εδώ έρχεται η νανοτεχνολογία να δώσει τη λύση, μέσω της δυνατότητας εγκλεισμού αυτών των φαρμάκων σε διάφορους νανοφορείς. Με τον τρόπο αυτό το φάρμακο μεταφέρεται στην κυκλοφορία του αίματος, αυξάνεται η βιοδιαθεσιμότητά του, ενώ παράλληλα μπορεί να στοχεύει συγκεκριμένες περιοχές του σώματος, ελέγχοντας ταυτόχρονα την αποδέσμευση του.  

Τα νανοσωματίδια χρησιμοποιούνται επομένως ως φορείς φαρμάκων για στοχευμένη χορήγηση, η οποία προκύπτει από τη δυνατότητα σύνδεσης στην επιφάνεια τους διαφόρων λειτουργικών ομάδων όπως αντισώματα, πρωτεϊνες, πεπτίδια κ.λπ. Παρά τα πλεονεκτήματα που δίνει η νανο-μεταφορά φαρμάκων, η επαγόμενη τοξικότητά τους αποτελεί εμπόδιο αλλά και πρόκληση στη δυνατότητα εφαρμογής τους. Κύριος στόχος των ερευνών μας είναι η επιτυχημένη ενθυλάκωση φυσικών ενώσεων σε μη τοξικά νανοσωματίδια-φορείς που στοχεύουν αποτελεσματικά και εξειδικευμένα έναν συγκεκριμένο ιστό με τις λιγότερες δυνατές παρενέργειες.

Μπορείς να μας εξηγήσεις ποια είναι η σχέση των β-αμυλοειδών πλακών και της νόσου Αλτσχάιμερ; Υπάρχει σήμερα κάποιο καλό διαγνωστικό εργαλείο που να χρησιμοποιείται σε ασθενείς Alzheimer; 

Η νόσος Αλτσχάιμερ είναι χαρακτηριστικό παράδειγμα μιας εξαιρετικά διαδεδομένης ασθένειας του κεντρικού νευρικού συστήματος: είναι μη θεραπεύσιμη, θανατηφόρα και αποτελεί την κυριότερη αιτία άνοιας (~70% του συνόλου). Ένα από τα κύρια ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου είναι η παρουσία των αμυλοειδών πλακών στον εξωκυττάριο χώρο του εγκεφάλου που κύριο συστατικό τους είναι το β-αμυλοειδές πεπτίδιο. Το πεπτίδιο αυτό συσσωματώνεται κάτω από αδιευκρίνιστες συνθήκες σε αδιάλυτα αμυλοειδή ινίδια, τα οποία προοδευτικά εναποτίθενται στον εγκέφαλο προκαλώντας αλλοιώσεις. Η παθογένεια της νόσου Αλτσχάιμερ πιστεύουμε ότι σχετίζεται με τις αλλοιώσεις αυτές. Το γεγονός ότι, μέχρι σήμερα, δεν υφίσταται μία αξιόπιστη εργαστηριακή μέθοδος για την έγκαιρη και εκλεκτική διάγνωση της νόσου Alzheimer μας έχει προσανατολίσει στην έρευνα ενώσεων που θα μπορέσουν να χρησιμοποιηθούν στη διάγνωση.
Στα πλαίσια της θεραπευτικής προσέγγισης προσπαθούμε να αναπτύξουμε μόρια-αναστολείς (συνθετικά ή φυσικά) που έχουν τη δυνατότητα παρεμπόδισης της συσσωμάτωσης του β-αμυλοειδούς πεπτίδιου, ενώ παράλληλα προσπαθούμε -σε συνεργασία με το ΙΠΡΕΤΕΑ-  να αναπτύξουμε φάρμακα  που φέρουν ραδιενέργεια και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για διάγνωση για την έγκαιρη και εκλεκτική ανίχνευση των αμυλοειδών πλακών στον εγκέφαλο με τομογραφία. 

Μπορείς να μας αναφέρεις ποια ήταν τα επιστημονικά αποτελέσματα που σας οδήγησαν να καταθέσετε αίτημα για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας; 

Είχαμε ως ερευνητική ομάδα (που απαρτίζεται – εκτός από εμένα - από την Δρ. Μ. Πελεκάνου, Δρ. Μ. Σαγνού, Δρ. Μ. Παπαδόπουλο, Δρ. Ι. Πιρμεττή και Δρ. Α. Σεγκάνη) τη μεγάλη χαρά να μας απονεμηθεί ελληνικό και διεθνές δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για τα ευρήματά μας επί των συμπλόκων βενζοθειαζολίου και βενζιμιδαζολίου με ραδιενεργό κυκλοπενταδιένυλο τεχνήτιο 99m-Tc και σταθερό ρήνιο Re. Τα σύμπλοκα αυτά παρουσιάζουν εξαιρετικά υψηλή διαπερατότητα του αιματoεγκεφαλικού φραγμού, που φτάνει το εντυπωσιακό ποσοστό του 8%, και ιδιότητες που τα καθιστούν ιδανικά μόρια για διάγνωση (99mTc) και θεραπεία (Re) της νόσου Alzheimer και γενικότερα νόσων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Πέραν της υψηλοτάτης διαπερατότητας του αιματoεγκεφαλικού φραγμού, οι ενώσεις παρουσιάζουν δύο επιπλέον σημαντικά πλεονεκτήματα. Κατ’αρχήν λόγω της χημικής τους συγγένειας με τις αμυλοειδείς πλάκες, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως απεικονιστικά/διαγνωστικά μέσα μέσω της χρήσης του ραδιενεργού 99mTc για διάγνωση με SPECT. Επιπλέον, εμφανίζουν ισχυρή αλληλεπίδραση με τα αμυλοειδή ινίδια, αναστέλλοντας την τοξικότητα του β-αμυλοειδούς πεπτιδίου σε κυτταροκαλλιέργειες πρωτογενών νευρικών κυττάρων.

Τα μόρια που αναπτύξαμε υπερτερούν σημαντικά σε σχέση με τα διαθέσιμα σκευάσματα για την αντιμετώπιση παθήσεων του εγκεφάλου, λόγω της ικανότητας να διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να έχουν έτσι πρόσβαση στην κρανιοεγκεφαλική κοιλότητα.

Τα τελευταία χρόνια το εργαστήριο συνεργάζεται με εταιρείες με σκοπό την ανάπτυξη ενώσεων με φαρμακευτική δράση. Γιατί είναι χρήσιμη η συνεργασία με εταιρείες; Τι σου έχει προσφέρει αυτή η συνεργασία;

Στα πλαίσια του Προγράμματος Βιομηχανικών Υποτροφιών Ίδρυμα Σταύρος Νιάρχος σε συνεργασία με το Ε.Κ.Ε.Φ.Ε Δημόκριτος είχα την ευκαιρία να συνεργαστώ ως μεταδιδακτορική ερευνήτρια με την εταιρεία παραγωγής ραδιοφαρμάκων Βιόκοσμος και πρόσφατα με την εταιρεία μελέτης φυσικών προϊόντων Pharmagnose. Η συνεργασία με την εταιρεία Βιόκοσμος είχε ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη ενός καινοτόμου ραδιοδιαγνωστικού παράγοντα του τεχνητίου-99m με παράγωγο του βενζοθειαζολίου για την έγκαιρη και ακριβή διάγνωση του καρκίνου του μαστού με επιπλέον θεραπευτικές δυνατότητες. Με την εταιρεία Pharmagnose μελετώ βιοδραστικά φυσικά προϊόντα, είτε καθαρά είτε με τη μορφή εμπλουτισμένων εκχυλισμάτων, ως φωτοπροστατευτικούς παράγοντες για ιατρικούς και καλλυντικούς σκοπούς. Η βασική έρευνα είναι ένα πολύτιμο εργαλείο και απαραίτητη προϋπόθεση για την κατανόηση/επίλυση διάφορων βιολογικών γρίφων αλλά πρέπει οι ερευνητικοί φορείς να μάθουν να αφουγκράζονται και τις ανάγκες της αγοράς. Δυστυχώς η κρατική χρηματοδότηση της έρευνας στην Ελλάδα είναι πενιχρή και γι’ αυτό το λόγο πρέπει να στραφούμε και στον ιδιωτικό τομέα. Προσωπικά έχω αποκομίσει πολλά θετικά στοιχεία από τη συνεργασία μου με τις εταιρείες διότι με αυτόν τον τρόπο έχω τη δυνατότητα να εμπλουτίσω τις επαγγελματικές μου δεξιότητες και να αποκτήσω μία σαφή εικόνα του τομέα παραγωγής των φαρμάκων και των καλλυντικών. Επιπροσθέτως, μια επιτυχής συνεργασία με μια εμπορική εταιρεία συνήθως οδηγεί στην κοινή διεκδίκηση μεγάλων Ευρωπαϊκών και Ελληνικών ερευνητικών προγραμμάτων χρηματοδότησης αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα επιτυχίας απ’ ότι εάν συμμετείχες μεμονωμένα.

Έχεις ασχοληθεί και προσωπικά με διάφορες δράσεις που έχουν ως στόχο την επικοινωνία της επιστήμης σε παιδιά. Ποια ήταν η εμπειρία σου; Πόσο σημαντικό είναι εντέλει να βγαίνουν οι επιστήμονες από το εργαστήριο και να αλληλεπιδρούν με το ευρύ κοινό;

Είχα την ιδιαίτερη χαρά και την τιμή να συμμετέχω από το 2013 σε διάφορες εκπαιδευτικές δραστηριότητες που οργανώθηκαν από το Ε.Κ.Ε.Φ.Ε Δημόκριτος όπως η Βραδιά του Ερευνητή, στο Athens Science Festival, και στις δράσεις BASF «Έξυπνοι καλοφαγάδες & Παρατηρώντας την Επιστήμη» και Θερινά Επιστημονικά Εργαστήρια που διοργανώνονται από το Ινστιτούτο Βιοεπιστημών και Εφαρμογών. Ο στόχος αυτών των δράσεων είναι η προώθηση της επιστήμης και η άμεση επαφή του ευρύτερου κοινού και συγκεκριμένα των μαθητών της Α/θμιας και Β/θμιας εκπαίδευσης με την επιστήμη, τον πειραματισμό και τις εφαρμογές τους μέσω της εκλαΐκευσης επιστημονικών εννοιών. Η εμπειρία που έχω αποκομίσει από τη συμμετοχή μου σε αυτές τις δράσεις είναι πολύτιμη, ιδιαίτερα τώρα που έχω γίνει μητέρα, αφού με έχει βοηθήσει να κατανοήσω και εγώ πόσο απλά και κατανοητά μπορούν να γίνουν ακόμα και τα πιο περίπλοκα επιστημονικά φαινόμενα μέσω του παιχνιδιού και της δημιουργικής συζήτησης με τα παιδιά. Είναι καταπληκτικό το αίσθημα ικανοποίησης και ευφορίας που έχεις ως εκπαιδευτής μετά από αυτές τις συναντήσεις. Στο τέλος μετατρέπεσαι και εσύ σε παιδί!

Ποια συμβουλή θα έδινες σε όποια/ον σκέφτεται να ασχοληθεί με την έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων; 

Η έρευνα για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων είναι χρονοβόρα και ιδιαίτερα επίπονη διαδικασία που απαιτεί προσήλωση, εργατικότητα και επιμονή. Πέραν των επιστημονικών δυσκολιών, οι νέοι ερευνητές στην Ελλάδα αντιμετωπίζουμε πρακτικές δυσκολίες που δυσχεραίνουν επιπλέον το έργο μας και κυρίως μας αποθαρρύνουν. Οι προοπτικές για σταθερές εργασιακές σχέσεις στο δημόσιο τομέα έχουν μειωθεί τα τελευταία χρόνια, γεγονός που μας προσανατολίζει επαγγελματικά στον ιδιωτικό τομέα ο οποίος εξασφαλίζει, τουλάχιστον, μια οικονομική σταθερότητα. Πρέπει όμως να παραδεχτούμε ότι ανήκουμε στην κατηγορία των εργαζομένων που είμαστε παθιασμένοι με την εργασία μας αφού έχουμε κάνει το όνειρο μας επάγγελμα από το οποίο αντλούμε ικανοποίηση όχι τόσο υλική αλλά πνευματική και ηθική. Αυτό πραγματικά είναι ευλογία και ταυτόχρονα κινητήρια δύναμη που σε βοηθά να ξεπερνάς όλους τους σκοπέλους και τα προβλήματα αυτού του κλάδου.